TEMI CORRENTI DI RICERCA

1. Danno da ischemia/riperfusione (I/R) nel fegato steatosico: meccanismi molecolari coinvolti .  La I/R è causa di malfunzionamento del fegato a seguito degli interventi di chirurgia epatica maggiore. La steatosi è la patologia epatica più diffusa nei paesi occidentali ed incrementa il danno da I/R con meccanismi ancora da definire. Utilizzando modelli “in vivo” di fegato murino od epatociti primari di topo, stiamo studiando il ruolo della attivazione, dipendente e non da stress ossidativo, di ASK1 e conseguentemente di JNK,  il mediatore centrale della lipoapoptosi degli epatociti.   

2. Effetto della stimolazione dei  A1 ed A2a dell’adensina (A1R ed A2aR) sul danno da I/R del fegato steatosico.  La applicazione del precondizionamento ischemico (PI), se pur efficace in modelli animali, dimostra effetti deboli nell’uomo. Questo suggerisce la necessità di una attivazione alternativa e più efficace del PI, quale la stimolazione selettiva di suoi mediatori chiave. PI induce rilascio di adenosina che attivando il recettore A2a (A2aR) produce epatoprotezione. In questo studio valutiamo se la attivazione di ulteriori recettori dell’adenosina durante il PI, puo’ avere conseguenze opposte sul danno da I/R modulando con effetti diversi ASK1 e JNK e  diminuendo l’efficacia protettiva del PI.  

3. Prevenzione della steatoepatite non alcoholica (NASH) dopo attivazione dell’A2aR. Ruolo della inibizione degli effetti epatotossici indotti dai linfociti Th17.  In studi precedenti abbiamo mostrato la capacità dell’attivazione dell’A2aR di prevenire la progressione della steatosi a NASH tramite la inibizione della lipoapoptosi. In questo studio valutiamo la capacità dell’A2aR di prevenire l’attivazione dei linfociti Th17 tramite la stimolazione dei linfociti Treg. La IL17 prodotta dai Th17 induce infatti un incremento della lipotossicità e la stimolazione degli A2aR può da un lato inibirne la produzione e dall’altro proteggere il suo effetto tossico tramite la prevenzione PI3K-dipendente della JNK.   

4. Ruolo dei linfociti Th1, Th17 e Treg nel danno da epatico I/R ed effetto dell’applicazione del PI o dell’attivazione farmacologica di suoi mediatori. L’adenosina media tramite l’A2aR gli effetti epatoprotettivi del PI ma è anche un importante modulatore delle reazioni immunitarie. In questo studio è esaminata la attivazione di varie popolazioni linfocitarie nella progressione del danno epatico da I/R e la modulazione di questo processo da parte del PI o dei recettori A2aR od A1 dell’adenosina. 

5. Ruolo dell’A2aR di epatociti od LSECs nella prevenzione del danno da I/R da attivazione  dell’ A2aR epatico. In questo studio valutiamo, tramite tecniche di trasferimento genico con vettori lentivirali, il ruolo differenziale dell’A2aR espresso selettivamente in epatociti od in LSECs nella protezione del danno da I/R da stimolazione farmacologica dell’ A2aR del fegato.  

LE CINQUE PUBBLICAZIONI PIÙ SIGNIFICATIVE DELLA CARRIERA

1. Mouse hepatocytes and LSEC proteome reveal novel mechanisms of ischemia/reperfusion damage and protection by A2aR stimulation.Mandili G, Alchera E, Merlin S, Imarisio C, Chandrashekar BR, Riganti C, Bianchi A, Novelli F, Follenzi A, Carini R.J Hepatol. 2015 Mar;62(3):573-80.

2. Negative regulation of diacylglycerol kinase theta mediates adenosine-dependent hepatocyte preconditioning. Baldanzi G, Alchera E, Imarisio C, Gaggianesi M, Dal Ponte C, Nitti M, Domenicotti C, van Blitterswijk WJ, Albano E, Graziani A, Carini R. Cell Death Differ. 2010 Jun;17(6):1059-68

3. Adenosine-dependent activation of hypoxia-inducible factor-1 induces late preconditioning in liver cells.Alchera E, Tacchini L, Imarisio C, Dal Ponte C, De Ponti C, Gammella E, Cairo G, Albano E, Carini R. Hepatology. 2008 Jul;48(1):230-9.

4. Role of phosphatidylinositol 3-kinase in the development of hepatocyte preconditioning. Carini R, Grazia De Cesaris M, Splendore R, Baldanzi G, Nitti MP, Alchera E, Filigheddu N, Domenicotti C, Pronzato MA, Graziani A, Albano E.Gastroenterology. 2004 Sep;127(3):914-23

5. Alteration of Na+ homeostasis as a critical step in the development of irreversible hepatocyte injury after adenosine triphosphate depletion. Carini R, Bellomo G, Benedetti A, Fulceri R, Gamberucci A, Parola M, Dianzani MU, Albano E. Hepatology. 1995 Apr;21(4):1089-98.