TEMI CORRENTI DI RICERCA

1. Nanoparticelle per il “targeted drug delivery” di cellule tumorali. 

Per le loro dimensioni, le nanoparticelle (NP) sono “carriers” multifunzionali. Esse circolano nel torrente sanguigno per lungo tempo, extravasano e si accumulano selettivamente nei siti tumorali per effetto EPR (enhanced permeability retention) o “targeting” passivo. Le NP possono essere funzionalizzate con alta efficienza con farmaci ad azione anti-tumorale (e.g. doxorubicina), con molecole che facciano “targeting” attivo (e.g. anticorpi monoclonali) e con sonde per l’”imaging”. 

2. Cellule staminali adulte e ingegneria tissutale applicata al miocardio.

Tutti gli organi contengono cellule staminali adulte, responsabili della loro omeostasi. Nel miocardio esse sono rare, ma è possibile isolarle ed espanderle in vitro, per un eventuale trapianto nel caso di danno cardiaco. Esse attecchiscono meglio nel caso in cui siano somministrate come aggregati cellulari (sferoidi) senza “scaffold”, che otteniamo seminandole in stampi di metilcellulosa e pretrattandole con molecole con attività anti-ossidante. 

3. Effetti biologici di fattori di crescita e recettori ad attività tirosina chinasica.

Il fattore di crescita epatocitario (HGF) ha effetto benefico sull’omeostasi del fegato, soprattutto come fattore mitogenico, anti-apoptotico e anti-fibrotico e può essere mimato da anticorpi monoclonali (mAb) diretti contro il recettore, dotati di azione agonista e per di più maggiormente stabili. Questi mAb hanno effetto epatoprotettivo in topi in cui si induce epatotossicità acuta e proteggono in vitro cardiomiociti da stress ossidativo, attivando appropriate vie di trasduzione del segnale. 

4. Marcatori tumorali associati e oncoproteine dei tumori umani.

Un marcatore biologico è definito come “una caratteristica obiettivamente misurabile e valutabile come indicatore di normali processi biologici, di processi patogeni, o di risposte farmacologiche a un intervento terapeutico”. Nel caso del cancro, esistono quasi solo marcatori tumorali associati, tra cui i recettori ad attività tirosina chinasica sono spesso iperespressi nelle cellule tumorali di parecchi tipi di tumore e che possono anche fungere da bersaglio terapeutico.

5. Anticorpi monoclonali come sonde e “strumenti” biomimetici.

Gli anticorpi monoclonali sono molecule molto versatili, che offrono una serie di applicazioni dovute alla loro specificità e stabilità. Possono essere utilizzate come reagenti nella ricerca di base, come strumenti diagnostici e più recentemente, in seguito al processo di umanizzazione, come agenti terapeutici.

LE CINQUE PUBBLICAZIONI PIÙ SIGNIFICATIVE DELLA CARRIERA

1. Iafisco M, Delgado-Lopez JM, Varoni EM, Tampieri A, Rimondini L, Gomez-Morales J, Prat M. Cell Surface Receptor Targeted Biomimetic Apatite Nanocrystals for Cancer Therapy. Small. 2013 Nov 25;9(22):3834-44. doi: 10.1002/smll.201202843. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23606568.
2. Prat M, Narsimhan RP, Crepaldi T, Nicotra MR, Natali PG, Comoglio PM. The receptor encoded by the human c-MET oncogene is expressed in hepatocytes,epithelial cells and solid tumors. Int J Cancer. 1991 Sep 30;49(3):323-8. PubMed PMID: 1917129.
3. Prat M, Gribaudo G, Comoglio PM, Cavallo G, Landolfo S. Monoclonal antibodiesagainst murine gamma interferon. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984Jul;81(14):4515-9. PubMed PMID: 6431408; PubMed Central PMCID: PMC345621.
4. Landolfo S, Cofano F, Giovarelli M, Prat M, Cavallo G, Forni G. Inhibition of nterferon-gamma may suppress allograft reactivity by T lymphocytes in vitro and in vivo. Science. 1985 Jul 12;229(4709):176-9. PubMed PMID: 3160110.
5. Comoglio RM, Prat M, Bertini M. A virus-induced non-virion antigen specific for transformation at the surface of RSV-transformed fibroblasts. Nature. 1978 Jun 1;273(5661):381-3. PubMed PMID: 207990.

CURRENT ISSUES OF RESEARCH

1. Targeted nanoparticles for drug delivery to tumour cells

For their size, nanoparticles (NPs) are highly efficient and multifunctional carriers. NPs circulate in the blood stream for long periods, extravasate, and accumulate selectively in tumor sites because of the EPR (enhanced permeability retention) effect or passive targeting. NPs can be functionalized with high efficiency with different kinds of moieties, such as anti-tumor/metastatic drugs (e.g. doxorubicin), molecules for active targeting (e.g. monoclonal antibodies) and probes for imaging. 

2. Adult stem cells and tissue engineering applied to myocardium

All the organs contain adult stem cells, which are responsible of their homeostasis. In myocardium they are rare, but can be isolated and expanded in vitro, for a potential transplant in case of myocardium damage. They engraft better if they are administered as cell aggregates (spheroids) without scaffols, which can be obtained by seeding cells in methylcellulose mold and, moreover, by pre-treating them with anti-oxidant molecules.

3. Biological effects of growth factors and tyrosine kinase receptors 

The Hepatocyte Growth Factor (HGF) has a beneficial effect on the homeostasis of the liver, especially as mitogenic, anti-apoptotic and anti-fibrotic factor and can be mimed by monoclonal antibodies (mAbs) directed against the receptor, endowed of agonist action and, moreover, more stable. These mAbs have hepatoprotective activity in mice induce to acute hepatotoxicity and in vitro protect cardiomyocytes from oxidative stress, activating appropriate signal transduction pathways. 

4. Tumour associated markers and oncoproteins in human tumours

A biomarker is defined as “a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention”. In the case of cancer, a biomarker should ideally be a feature present only in tumor cells, but not in normal cells. Tyrosine kinase receptors are often over-expressed in tumor cells of several cancers and represent one of the most attractive tumor cell surface targets.

5. Monoclonal antibodies as probes and biomimetic tools  

Monoclonal antibodies are very versatile molecules that offer a great range of applications due to their specificity and stability. They can be used as tools in basic research, as diagnostic agents, and more recently, with humanization, as therapeutic agents. 

TOP FIVE PAPERS

1. Iafisco M, Delgado-Lopez JM, Varoni EM, Tampieri A, Rimondini L, Gomez-Morales J, Prat M. Cell Surface Receptor Targeted Biomimetic Apatite Nanocrystals for Cancer Therapy. Small. 2013 Nov 25;9(22):3834-44. doi: 10.1002/smll.201202843. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23606568.
2. Prat M, Narsimhan RP, Crepaldi T, Nicotra MR, Natali PG, Comoglio PM. The receptor encoded by the human c-MET oncogene is expressed in hepatocytes,epithelial cells and solid tumors. Int J Cancer. 1991 Sep 30;49(3):323-8. PubMed PMID: 1917129.
3. PMID: 1917129.Prat M, Gribaudo G, Comoglio PM, Cavallo G, Landolfo S. Monoclonal antibodies against murine gamma interferon. Proc Natl Acad Sci U S A. 1984Jul;81(14):4515-9. PubMed PMID: 6431408; PubMed Central PMCID: PMC345621. 
4. Landolfo S, Cofano F, Giovarelli M, Prat M, Cavallo G, Forni G. Inhibition of nterferon-gamma may suppress allograft reactivity by T lymphocytes in vitro and in vivo. Science. 1985 Jul 12;229(4709):176-9. PubMed PMID: 3160110.
5. Comoglio RM, Prat M, Bertini M. A virus-induced non-virion antigen specific for transformation at the surface of RSV-transformed fibroblasts. Nature. 1978 Jun 1;273(5661):381-3. PubMed PMID: 207990.